Khai thác tiềm năng vốn có

Việt Nam là quốc gia đa dạng sinh học cao, với nhiều nhóm dược liệu quý có tác dụng dược lý tốt như dẫn chất của flavonoid, alkaloid, saponin. Trong những năm gần đây, nhu cầu sử dụng các sản phẩm từ dược liệu ngày càng tăng cao. Thông thường tiêu chuẩn quan trọng nhất chính là hàm lượng hoạt chất toàn phần. Tuy nhiên, ngay cả khi hàm lượng dược chất có thể đạt thì sinh khả dụng và tác dụng dược lý của các thuốc này vẫn là một thách thức.

Nâng cao sinh khả dụng của thuốc có ý nghĩa lớn trong việc tăng hiệu quả điều trị, giảm liều và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện sinh khả dụng cho các thuốc có bản chất hóa dược như: sử dụng đồng dung môi để tăng độ tan cho acetaminophen, tạo phức lồng với cyclodextrin để tăng độ tan của itraconazol trong trong thuốc tiêm (Sporanox®, Janssen); giảm kích thước tiểu phân tới cỡ nano để cải thiện độ tan qua đó giảm liều sử dụng cho fenofibrate (Lipanthyl®, Pfizer); hoặc sử dụng hệ mang có cấu trúc lipid để tăng hấp thu của cyclosporine A (Neoral®, Novartis). Tuy nhiên, các nghiên cứu nhằm cải thiện sinh khả dụng và tác dụng dược lý cho thuốc dược liệu còn chưa được chú trọng, đặc biệt trên các thuốc dược liệu của Việt Nam.

TS. Nguyễn Thạch Tùng cho biết, Đề tài chọn silymarin làm chất mô hình nghiên cứu vì đây là hoạt chất được sử dụng với tần số rất lớn ở Việt Nam với chỉ định chính là bảo vệ gan, chống oxy hóa, chống ung thư và bảo vệ tim mạch. Biệt dược gốc chứa silymarin có tên là Legalon do Công ty Meda (Đức) phát minh sau nhiều thập kỷ nghiên cứu chuyên sâu. Silymarin (SIL) là flavonoid chiết xuất từ cây cỏ sữa Silybum marianum nên mang đặc điểm chung của các dẫn chất flavon và flavonol như có độ tan trong nước thấp (0,04 mg/ml), khả năng thấm kém, chuyển hóa qua gan rất nhiều, thải trừ nhanh, tính thấm không cao dẫn tới sinh khả dụng (0,73 %) và tác dụng dược lý cũng hạn chế. Nếu không có biện pháp hữu hiệu để nâng cao sinh khả dụng thì tác dụng dược lý của SIL khó được thể hiện rõ ràng.

Biện pháp thông thường để cải thiện tác dụng dược lý là tăng liều sử dụng nhưng như vậy sẽ đi liền với các tác dụng không mong muốn. Do đó, việc áp dụng các biện pháp bào chế hiện đại để cải thiện sinh khả dụng thông qua cải thiện hòa tan hoặc tính thấm cho dược chất là phù hợp. Rất nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về cải thiện sinh khả dụng đã được công bố như sử dụng hệ phân tán rắn, bào chế  dạng phức hợp của SIL với β-cyclodextrin .  Mặc dù hiệu quả cải thiện hòa tan silymarin của hệ phân tán rắn và phức hợp với cyclodextrin cao, nhưng hiệu quả cải thiện tính thấm  không cao.

Xuất phát từ thực tế trên, TS. Nguyễn Thạch Tùng và nhóm nghiên cứu đã định hướng đề tài nhằm giải quyết hai mục tiêu lớn, hướng thứ nhất là  phát triển thành công một hệ mang thuốc tiên tiến giúp cải thiện sinh khả dụng tốt hơn các biện pháp đã được công bố trên các tạp chí uy tín. Hướng thứ 2 là  ứng dụng công nghệ bào chế tiên tiến trên vào việc phát triển một sản phẩm thực tế chứa silymarin tại Việt Nam, giúp mang lại hiệu quả điều trị vượt trội với chi phí hợp lý.

TS. Nguyễn Thạch Tùng (mặc áo bluse) trong một buổi  gặp gỡ sinh viên (Ảnh: Nhân vật cung cấp)

Giải quyết những vấn đề thực tiễn

Để giải quyết được hai mục tiêu nói trên, nhóm đã đi sâu tìm hiểu một giải pháp bào chế tiên tiến được quan tâm nghiên cứu gần đây là hệ nano tự nhũ hóa (self-nanoemulsifying drug delivery systems, SNEDDS). Ưu thế nổi trội của công nghệ nano mang thuốc so với hệ mang thuốc truyền thống nằm ở kích thước nhỏ và diện tích bề mặt tiếp xúc với biểu mô đường tiêu hóa lớn sẽ giúp hệ nano tự nhũ hóa có khả năng cải thiện hiệu quả tính thấm, độ hòa tan của dược chất. Thực tế, một vài nhóm nghiên cứu trên thế giới đã áp dụng công nghệ bào chế này với silymarin . Tuy nhiên, hệ SNEDDS có nhược điểm lớn là nguy cơ dược chất bị kết tủa và tách ra khỏi nano nhũ tương trong quá trình pha loãng với nước hoặc dịch tiêu hóa.

Để hạn chế hiện tượng này, có thể kết hợp thêm các chất ức chế tái kết tinh dạng polyme thân nước vào trong công thức SNEDDS để duy trì trạng thái siêu bão hòa của dược chất và hệ thu được gọi là Hệ nano tự nhũ hóa siêu bão hòa (Supersaturatable self-nanoemulsifying drug delivery systems, S-SNEDDS). Song, các nghiên cứu về hệ S-SNEDDS hiện còn rất hạn chế, đặc biệt cơ sở lựa chọn polyme ức chế tái kết tinh chưa được nghiên cứu bài bản.

Như vậy bài toán đặt ra với nhóm nghiên cứu là làm sao có thể đưa ra một giải pháp bào chế hiêu quả vừa đáp ứng được yêu cầu về tính mới trong học thuật lại vừa có thể linh hoạt điều chỉnh để áp dụng thành công vào thực tế sản xuất thuốc tại Việt Nam.

Chìa khóa tạo ra tính mới của đề tài sẽ là việc phát triển thành công hệ S-SNEDDS, trên cơ sở xây dựng được hai phương pháp mới để sàng lọc hiệu quả polyme ức chế tái kết tinh. Nhóm nghiên cứu đã tìm ra hai phương pháp chưa từng được áp dụng trong thiết kế nghiên cứu hệ SNEDDS công bố trước đó, bao gồm phương pháp tráng phim để quan sát ảnh hưởng của polyme tới SIL ở trạng thái rắn và chuyển dung môi để đánh giá ảnh hưởng polyme tới SIL ở trạng thái lỏng. Kết hợp với các công cụ phân tích hiện đại khác như phổ hồng ngoại (FTIR), cộng hưởng thừ hạt nhân proton (H1-NMR), phổ nhiễu xạ tia X (X-ray) và đo kích thước tiểu phân nano bằng tán xạ ánh sáng động, nhóm nghiên cứu lần đầu tiên đã sàng lọc được (Poloxamer 407) và chỉ ra được cơ chế tác động của polyme ức chế kết tinh tới số phận của SIL.

Để kiểm chứng hiệu quả của hệ S-SNEDDS, sinh khả dụng và tác dụng dược lý của S-SNEDDS được so sánh với sản phẩm đối chiếu Legalon® (Meda, Đức) trên động vật thực nghiệm. Kết quả phân tích nồng độ silybin trong huyết tương bằng sắc ký khối phổ 2 lần (LC-MS/MS) cho thấy hệ S-SNEDDS cải thiện mạnh mẽ sinh khả dụng so với biệt dược gốc (tăng 760%). Hoạt tính bảo vệ gan của S-SNEDDS trên chuột gây tổn thương gan thực nghiệm bằng CCl4 (căn cứ vào nồng độ men gan ALT, AST, hoạt tính glutathione và superoxide dismutase) cũng vượt trội so với sản phẩm thương mại ở tất cả các mức liều khảo sát tính theo silybin tương ứng 10, 25 và 50mg / kg.

Những kết quả đạt được từ nghiên cứu này đã được công bố trên một trong những tạp chí uy tín nhất trong lĩnh vực bào chế thuốc là International Journal of Pharmaceutics (SCI, Q1, IF 4,213). Ý nghĩa mà nghiên cứu mang lại là triển vọng phát triển một sản phẩm mới giúp tăng cường hiệu quả của silymarin trong khi có thể giảm liều điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Giải pháp thu được cũng là tiền đề để mở ra thêm một phương án tiếp cận mới nhằm nâng cao hiệu quả điều trị cho các dược chất có sinh khả dụng thấp như các thuốc kháng virus, kháng nấm.

Để ứng dụng vào thực tế sản xuất, ngay từ đầu nhóm nghiên cứu đã hướng tới thiết kế viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa có các đặc điểm như:  Công thức bào chế và nguyên vật liệu sản xuất hợp lý; Quy trình bào chế đơn giản, dễ nâng cấp; Khả thi để đăng ký thành sản phẩm thuốc.

Bằng việc chuyển giao thành công kỹ thuật bào chế này cho một công ty Dược phẩm uy tín trong nước, công trình đã góp phần đem ứng dụng khoa học công nghệ cao vào phục vụ công tác chăm sóc sức khỏe của cộng đồng. Đây sẽ là tiền đề cho các hướng nghiên cứu tiếp theo nhằm gắn kết học thuật – thực tiễn hướng tới cộng đồng".